Иммунные механизмы псориаза

Нейро-иммунные механизмы тревоги и депрессии

Нейро-иммунные механизмы тревоги и депрессии тесно связаны с Th1 /Th2-балансом.

Сдвиг в сторону Th1-пути и выработка провоспалительных цитокинов ведут к стимуляции гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, повышению уровня КРФ, АКТГ, кортизола, катехоламинов, являющихся анксиогенами.

Кортизол по механизму обратной связи тормозит выделение КРФ, а катехоламины способствуют переключению иммунной системы на Th2-реакции. В то же время провоспалительные цитокины могут оказывать депрессивное действие, вызывая (по механизму, рассмотренному в предыдущих разделах) дефицит серотонина.

Нейро-иммунные механизмы тревоги и депрессии

Наблюдаемый при депрессии дефицит серотонина снижает чувствительность рецепторов кортизола в мозге, которые тормозят секрецию КРФ. Происходит смена отрицательной обратной связи на положительную, и повышение уровня кортизола начинает способствовать повышению уровня КРФ. В результате к картине депрессии присоединяется тревога. В свою очередь, длительное состояние тревоги способствует повышению уровня серотонина и восстановлению отрицательной обратной связи между КРФ и кортизолом [Козловский В. Л. 2002; Нуллер Ю. Л. 2002].

Существенная роль КРФ в регуляции кожных реакций подробно рассмотрена A. Slominski, выдвинувшим гипотезу о существовании организованной системы, опосредующей участие кожи в реакции организма на стресс[Slominski А. и др. 1993;Slominski А. и др. 1999;Slominski А. и др. 2000а].

Следует отметить, что роль патофизиологических механизмов тревоги в развитии болезней кожи исследователи подчеркивали давно[CarrieS. A. Carrie Е. V. 1978]. Тревогой обычно называют эмоциональные переживания, обусловленные ожиданием чего-то опасного, имеющие диффузный характер, не связанные с конкретными событиями.

Клинически тревога выражается неосознанным, беспредметным чувством внутреннего напряжения, беспокойством, диффузными опасениями, ощущением беспомощности, неуверенности в себе и др. [Гиндикин В. Я. 1997].

При наличии тревоги на физиологическом уровне фиксируются учащение дыхания, усиление сердцебиения, увеличение кровотока, повышение артериального давления, возрастание общей возбудимости, снижение порога чувствительности. Тревога является неспецифической реакцией организма на происходящие в нем или в окружающей среде изменения.

Роль тревоги и депрессии

Тревожность — это личностная черта, проявляющаяся в легком и частом возникновении состояний тревоги. Тревожность связана с наследственно закрепленными свойствами нервной, эндокринной и других систем, но может инициироваться влиянием окружения в процессе онтогенеза, прежде всего в силу нарушения форм внутри- и межличностного общения, например между родителями и детьми.

Известно, что состояние тревоги связано с патологической инертностью тех или иных функциональных образований в центральной нервной системе (при повышенной возбудимости, чем и объясняется ее близость к пароксизмальным расстройствам), а также с изменением активности ряда веществ — нейромедиаторов (адреналина, норадреналина, серотонина, дофамина), нейропептидов и гормонов (АКТГ, КРФ, кортикостероидов и др.).

Указанные вещества регулируют деятельность иммунной системы, причем между их активностью и концентрацией цитокинов в крови существует взаимная зависимость. Например, норадреналин способен ингибировать продукцию воспалительных цитокинов (ИЛ-12, ФНОα, ИФγ) и стимулировать продукцию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10).

Тем самым, системное действие катехоламинов заключается в селективном подавлении Th1-ответа и стимуляции переключения иммунной системы на Th2-ответ (ср. относительное повышение активности норадреналина при атопическом дерматите).

Однако в локальных реакциях и при определенных условиях (например, во время стресса) катехоламины могут стимулировать местный иммунный ответ, индуцируя продукцию ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-8[Elenkovl. J. и др. 2000].

В начальном периоде острого стресса повышается активность биосинтеза ИЛ-1, ИЛ-3, ИФα, ФНОα [Куликова Т. Ю„ Гурина О. И. 2004]. Под влиянием кортикостероидов снижается число макрофагов и моноцитов в крови, происходит лизис Т-клеток, тормозится продукция цитокинов. Они, в свою очередь, регулируют функции гипофизарно-адренокортикальной системы. ИЛ-1 и ФНОα стимулируют высвобождение КРФ. Системное введение ИЛ-1 и ИЛ-6 вызывает рост концентрации АКТГ и кортикостероидов.

Введение ИЛ-1 усиливает экспрессию мРНК КРФ в медиальном гипоталамусе и мРНК АКТГ в гипофизе. ИЛ-6 стимулирует высвобождение АКТГ [Филаретов А. А. и др. 1994].

В развитии состояния тревоги участвуют практически все медиаторные системы. Наибольшее значение имеет дисбаланс между возбуждающими и тормозными системами.

К возбуждающим системам относится система аминокислотных медиаторов (аспартат, глутамат), к тормозным — ГАМК-ергическая система (и сопряженная с ней система бензодиазепиновых рецепторов), а также система опиатная система. Кроме того, при тревоге изменяется концентрация и активность адреналина, серотонина, дофамина.

Мы подробно рассматривали это в соответствующих разделах работы. Нейрогуморальные изменения могут либо проявляться в вегетативных и иммунных нарушениях, обретающих по законам деятельности функциональной системы стереотипный характер, либо сохраняться в виде патологически инертных процессов, определяющих возможность вегетативной и иммунной реакции на практически индифферентный раздражитель.

Обобщая сказанное выше, можно представить связи между механизмами развития тревоги и депрессии у больных хроническими дерматозами и Th1/Th2-балансом в виде следующей схемы (см. рис. 20).

Многие исследователи, занимающиеся изучением патогенеза кожных болезней, связывали его с преобладающими нарушениями в той или иной системе организма — например, иммунной, нервной, эндокринной, пищеварительной, сердечно-сосудистой. Кроме того, уже давно подчеркивалось наличие у многих больных дерматозами тех или иных психических расстройств.

Однако вопрос о том, как связаны между собой расстройства в различных системах и в психической сфере, до последнего времени оставался одним из труднейших вопросов дерматологии. Одни исследователи утверждали, что «первично» нарушение в иммунной системе, другие то же самое говорили о нервной, третьи — о пищеварительной системе, четвертые — о психической сфере больных.

Рис. 20. Психо-нейро-иммунные взаимодействия и Th1/Th2-баланс. Сплошными стрелками обозначены стимулирующие, пунктирными — ингибирующие эффекты. Во избежание перегрузки рисунка на нем отмечены лишь наиболее важные биологически активные вещества и связи между ними. Следует также иметь в виду, что эффект некоторых веществ в определенных ситуациях может сменяться на противоположный.

Современное состояние медицинской науки требует перенесения акцента исследования с отдельных систем организма на межсистемные связи, позволяющего трактовать и психические, и соматические расстройства как проявления общего патологического процесса, затрагивающего интегративные системы организма .

Например, депрессию при псориазе до сих пор часто считают вторичным расстройством, реакцией личности на наличие кожной болезни. Однако в последние годы было доказано, что при депрессии в иммунной системе отмечаются нарушения, близкие к нарушениям при псориазе: и депрессия, и псориаз характеризуются нарушением Th1/Th2-баланса со сдвигом в сторону Th1 -реакций, характеризующихся повышением содержания в крови провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-12, ИФγ и др.).

Поэтому, вместо того, чтобы говорить о вторичности депрессии по отношению к дерматозу, целесообразно считать и депрессию, и псориатический процесс проявлением общего патогенетического механизма, затрагивающего иммунную, нервную, эндокринную системы и психическую сферу больных. При атопическом дерматите, в отличие от псориаза, над депрессией преобладает тревога, а на уровне иммунной системы наблюдается сдвиг в сторону Th2-реакций, характеризующихся повышением содержания в крови противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.).

Можно было бы считать тревогу причиной или следствием дерматоза. Однако, по последним данным, в нейро-иммунных механизмах развития тревоги существенную роль играют именно Th2-реакции. Поэтому и тревога, и дерматоз оказываются связанными причинно-следственной связью не друг с другом, а с общим патологическим процессом, протекающим в организме.

Нейро-иммунные механизмы тревоги и депрессии

Просмотры: 399 | Рейтинг: 5

Источник: http://salaza.ru/article/neiro-immunnie-mehanizmi-trevogi-i-depressii

ЦИТОКИНОВЫЙ ДИСБАЛАНС В ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА

48. Yoshiki R. IL-23 from Langerhans cells is required for the development of imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis by induction of IL-17A-producing T cells. // R. Yoshiki, K. Kabashima, T. Honda [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. – 2014. – Vol. 134, № 7. – P. 1912–1921.

49. Yun W.J. Role of CD4CD25FOXP3 Regulatory T Cells in Psoriasis / W.J. Yun // Ann dermatol. – 2010. – Vol. 22, № 4. – P. 397–403.

50. Zhu S. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential / S. Zhu, Y. Qian // Clin Sci (Lond). – 2012. –Vol. 122, № 11. – P. 487–511. DOI: 10.1042/CS20110496.

Кожа ассоциирована с иммунной системой и обладает необходимым составом клеток для реализации всех типов иммунных реакций [2]. Кератиноциты, клетки Лангерганса, мастоциты, гранулоциты, фибробласты, специальные лимфоциты – продуцируют широкий спектр биологически активных соединений: молекул адгезии, медиаторов воспаления, цитокинов, факторов роста, хемокинов, интерлейкины, интерфероны.

При действии повреждающих или стимулирующих факторов кератиноциты экспрессируют интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 3, 6, 7, 8, 15, ФНО-α (фактора некроза опухолей-α), колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный, макрофагальный), TGF-β (трансформирующий фактор роста-β), интерфероны, хемокины. Привлекают Т-лимфоциты в кожу активированные клетки Лангерганса и т.д.

В коже присутствуют многие иммунокомпетентные клетки (Th 1, Th 2-лимфоциты, макрофаги, В-лимфоциты и др. которые в норме не участвуют в иммунных процессах и вовлекаются в развитие воспалительных реакций лишь при инфекциях, повреждении, развитии стресса и т.д.

Огромное значение имеет активация иммунокомпетентных клеток при псориазе, которая наблюдается уже на ранних этапах развития заболевания.

Псориаз составляет не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему [25, 26, 43]. «Болезнь цивилизации» – так характеризуют в настоящее время псориаз ввиду его значительного удельного веса в структуре заболеваний человека [6, 20, 23].

Более 3 % населения земного шара (около 80 млн человек) страдает псориазом, с одинаковой частотой мужчины и женщины [23, 26, 37].

Псориаз является распространенным, многофакторным, иммуноопосредованным хроническим заболеванием кожи [1, 30], характеризующимся гиперпролиферацией кератиноцитов, нарушением их дифференцировки и инфильтрацией пораженных участков кожи клетками иммунной системы [3, 4, 6, 17, 43].

При псориазе наряду с поражением кожи отмечаются нарушения микроциркуляции, обмена веществ, системная дезорганизация соединительной ткани, поражение суставов, внутренних органов, лимфатических узлов [22, 43].

Согласно современным представлениям, псориаз рассматривается как мультифакториальное, генетически обусловленное иммуновоспалительное заболевание, в основе которого лежит формирование неадекватного иммунного ответа с дисбалансом между регуляторными и эффекторными Т-клетками [4, 9, 12, 15, 17, 29, 43].

Центральное место в инициировании, регуляции и поддержании разнообразия иммунного ответа играют CD4+ Т-(хелперные) клетки (Th).

До недавнего времени превалировала концепция о существовании двух популяций Th-клеток: Th1-клетки, активированные ИЛ-12, синтезируют ИФНγ и опосредуют клеточные иммунные реакции, в то время как Th2-клетки секретируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 и опосредуют гуморальные иммунные реакции [50]. Однако в настоящее время доказано существование еще одной субпопуляции Th-клеток, так называемых Th17-клеток, открытых в 2005 году. Th17-лимфоциты синтезируют широкий спектр цитокинов, в первую очередь, ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-6, ИЛ-21 и ИЛ-22, ФНО-α [32, 41]. Эти клетки играют огромную роль в противоинфекционной защите, прежде всего от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно эллиминироваться Т-хелперами 1 и 2-го типов, а также в развитии аутоиммунных заболеваний и в регуляции противоопухолевого иммунного ответа [14, 25].

В последние годы большое значение в развитии псориаза отводится Т-регуляторным клеткам, которые обеспечивают иммунологическую толерантность и ограничение иммунного ответа [33, 49].

Т-регуляторные клетки оказывают супрессорное действие на эффекторные Т-лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки посредством секреции ИЛ-10 и TGF-β [9, 49]. Это реализуется при участии белка FOXP3 (ядерный фактор транскрипции-3, связанный с X-хромосомой), который является уникальным маркером Т-регуляторных лимфоцитов. Белок FOXP3 подавляет другие факторы транскрипции: NFAT (ядерный фактор активированных Т-лимфоцитов) и NFκB (ядерный фактор транскрипции каппа B), которые контролируют транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-лимфоцитов, экспрессию мРНК важнейших медиаторов воспаления – цитокинов (ФНО-α, γ-интерферона, ИЛ-2 и др.), факторов роста клеток (GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), ИЛ-3, мембранных костимулирующих молекул CD40L (лиганд молекулы CD40) и CTLA-4 (антиген цитотоксических Т-лимфоцитов-4), молекул адгезии (ICAM – молекула межклеточной адгезии, VCAM – молекула адгезии эндотелия сосудов), хемокинов, и реализацию клеточного иммунного ответа при псориазе [9, 15, 49].

В ряде исследований установлено, что количество Т-регуляторных клеток и в периферической крови, и в коже больных псориазом в прогрессирующий период заболевания и в период ремиссии значительно выше, чем у здоровых лиц. Также показано, что экспрессия мРНК белка FOXP3 в псориатических очагах более чем в 3 раза интенсивнее аналогичного показателя в коже здоровых лиц. Более того, выявлена прямая связь между уровнем экспрессии мРНК белка FOXP3 в коже и количеством Т-регуляторных клеток в периферической крови и коже больных псориазом в прогрессирующем периоде [9, 33, 44].

Это свидетельствует о важной роли дефицита или дисфункции Т-регуляторных клеток в формировании неадекватного иммунного ответа при псориазе, что сопровождается активацией Th1- и Th17-опосредованного иммунного ответа [9, 20, 33].

Рядом авторов у больных с обострением распространенного псориаза выявлены повышение общего числа лимфоцитов, Т-лимфоцитов, клеток с хелперной активностью, содержания иммуноглобулинов М, Е и А, циркулирующих иммунных комплексов, ФНО-a, ИЛ-2, вторичная гранулоцитопатия c повышением поглотительной и киллинговой активности нейтрофилов [38, 44].

Эти данные свидетельствуют о разнообразных нарушениях в иммунорегуляторном и эффекторном звеньях иммунитета, а также подтверждают аутоиммунный характер заболевания [13, 38, 42].

Следует отметить важную роль дендритных клеток в патогенезе псориаза [19, 27, 48]. Дендритные клетки (ДК) – гетерогенная популяция специализированных клеток, основной функцией которых является инициирование и регуляция иммунного ответа. У человека различают две субпопуляции ДК: плазмацитоидные ДК лимфоидного происхождения и миелоидные ДК, имеющие миелоидный гемопоэтический предшественник. Плазмацитоидные ДК способны синтезировать ИНФ-a, секретировать ИЛ-4 и ИЛ-10, которые участвуют в дифференцировке нативных Т-хелперов (Th0) в Т-хелперы 2-го типа (Th2) и В-лимфоцитов в плазмациты [19, 21, 30]. Миелоидные ДК способны захватывать и презентировать чужеродные антигены Т-лимфоцитам с последующей дифференцировкой Th0 в Т-хелперы 1-го типа (Th1), 17-го типа (Th17) или Т-регуляторные клетки [27, 48]. Клетки Лангерганса считаются юными нативными формами миелоидных ДК, и локализуются в тканях, выполняющих барьерную функцию – эпидермис, эпителий кишечника и бронхов. Клетки Лангерганса способны поглощать антиген, подвергать его процессингу с последующей антигенпрезентацией.

На коже у больных псориазом обнаруживается увеличение содержания Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса [3, 18]. При этом происходит активация клеток Лангерганса, что сопровождается измененим фенотипа – утратой специфических маркеров CD207/Langerin, CD1a, появлением молекулы CD11c, продукцией ряда провоспалительных медиаторов, что ведет к пролиферации и дифференцировке антигенспецифичных лимфоцитов, обеспечивающих иммунный ответ. Иммунный ответ, развивающийся при обострении псориаза, начинается с появления большого количества CD11c-позитивных ДК в области формирующейся псориатической папулы [9, 30, 48]. Эти клетки индуцируют воспаление в коже за счет продукции провоспалительных медиаторов – ФНО-a, индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23 и др. а также обеспечивают развитие Th1- и Th17-опосредованного иммунного ответа, секретируя цитокины ИЛ-12, ИЛ-22 и ИЛ-23 [2, 3, 12, 27, 48].

Особая роль в иммунопатогенезе псориаза в последние годы отводится Th17-лимфоцитам, которые также играют фундаментальную роль в иммунопатогенезе широкого спектра иммуновоспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, системную красную волчанку, а также аллергических заболеваний, трансплантационного иммунитета, ожирения, канцерогенеза и др. [31, 32, 41].

При псориазе количество Th17-лимфоцитов увеличивается в очаге поражения, что сопровождается формированием характерных морфологических изменений в эпидермисе и дерме [33]. В коже Th17-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 и др. играющие ключевую роль в патогенезе псориаза, а также стимулирующие ангиогенез и миграцию нейтрофилов [17, 18, 20, 22, 31, 47].

Важнейшим звеном в иммунопатогенезе псориаза является дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов [3, 18, 30, 34]. При этом заболевании обнаружена повышенная экспрессия ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23, ФНО-α, ИНФ-γ, ИНФ-α [3, 6, 18, 20, 30].

Большое значение в развитии псориатической болезни принадлежит цитокинам семейства ИЛ-1, которое насчитывает 11 гомологичных цитокинов, обладающих плейотропным характером биологической активности, регулирующих все стадии воспалительной реакции [2, 7]. Основными продуцентами ИЛ-1 в коже являются макрофаги, клетки Лангерганса, кератиноциты, эндотелиоциты, Т-лимфоциты, фибробласты, NK-клетки, нейтрофильные лейкоциты [7]. При этом некоторые из цитокинов синтезируются постоянно [7]. Так, ИЛ-1α постоянно экспрессируется кератиноцитами кожи, обеспечивая обновление эпидермиса, синтез и деградацию коллагеновых волокон и гиалуроновой кислоты в дерме, активирует меланогенез [2].

В условиях воспаления ИЛ-1 индуцирует хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов, пролиферацию эндотелиальных клеток и экспрессию молекул межклеточной адгезии на их поверхности, пролиферацию антигенспецифических Т-лимфоцитов, фибробластов, способствует резорбции костной ткани, служит костимулирующим фактором процесса презентации антигена клетками Лангерганса наивным Т-лимфоцита [7, 18].

Внутриклеточный домен рецептора ИЛ-1 типа I обладает высокой степенью гомологии с внутриклеточным доменом толл-подобных рецепторов (TLRs). Установлено, что после связывания с лигандом TLRs через активацию адапторного белка MyD88 обеспечивают передачу сигнала к ядру клетки с высвобождением ядерного фактора каппа-В (NF-кВ) и транслокацией его в ядро клетки, что приводит к транскрипции генов провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и костимулирующих молекул, опосредующих адаптивный иммунный ответ [7, 20].

Выявлено, что при псориазе снижена способность кератиноцитов к экспрессии ИЛ-1α, в то время как экспрессия ИЛ-1β повышена [18].

Особого внимания заслуживают ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-22, продуцируемые Th17-лимфоцитами [22, 25, 36].

Важная роль в патогенезе псориаза принадлежит ИЛ-6 – гликопептиду с молекулярной массой 26 кДа, состоящему из 212 аминокислот и четырех α-спиральных пучков [35]. К семейству ИЛ-6 относятся также ИЛ-11, ИЛ-31, которые оказывают провоспалительное и иммунорегуляторное действие [7].

ИЛ-6 продуцируется различными типами лимфоидных и нелимфоидных клеток, включая Т- и В-лимфоциты, моноциты, фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки, мезангиальные клетки, клетки трофобласта, опухолевые клетки и др. Индукторами синтеза ИЛ-6 служат ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α, ИФН и колониестимулирующие факторы, ингибиторами – ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. ИЛ-6 имеет широкий спектр биологической активности и действует на различные типы клеток. ИЛ-6 способен активировать гены-мишени, участвующие в процессах пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток [5].

При псориазе ИЛ-6, синергически взаимодействуя с ИЛ-1 и ФНО-α, вызывает гиперпродукцию эпидермального фактора роста и способствует гиперпролиферации клеток эпидермиса [11, 35]. Коротаевой Т.В. и соавторами (2011) выявлено повышение содержания ИЛ-6 при псориатическом артрите [10].

ИЛ-17А – димерный гликопротеин (15 кДa), состоит из 155 аминокислот, обеспечивает взаимодействие между врожденным и адаптивным иммунитетом. Семейство ИЛ-17 включает ИЛ-17A, B, C, D, E, F, основной функцией которых является активация синтеза провоспалительных цитокинов.

Физиологическая роль ИЛ-17 заключается в участии в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций. При псориазе результатом взаимодействия ИЛ-17 с его рецепторами является индукция экспрессии провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и факторов роста, что обеспечивает прогрессирование иммуновоспалительного процесса [22, 28, 31, 45]. Впервые терапевтическая эффективность ингибиции Th17-клеток и синтеза ИЛ-17А была показана у пациентов с псориазом, получавших лечение препаратом устекинумаб (мАТ к ИЛ12/ИЛ23) [28, 40, 42].

В последнее время значительная роль в патогенезе псориаза отводится ряду интерлейкинов семейства ИЛ-10 (ИЛ-10, 19, 20, 22, 24, 26), опосредующих иммуносупрессивное действие [25, 36]. Так, ИЛ-22, который продуцируется Th17- и Th22-лимфоцитами, при псориазе нарушает терминальную дифференцировку кератиноцитов, вызывая характерные нарушения в эпидермисе у больных псориазом. Это подтверждается выявлением ИЛ-22 мРНК в псориатически поврежденной коже. Более того, уровень ИЛ-22 коррелирует с тяжестью процесса у больных псориазом [24].

При псориазе внимание исследователей привлекает и ИЛ-23, принадлежащий к семейству ИЛ-12. ИЛ-23 продуцируется дентритными и другими антигенпрезентирующими клетками [30]. Он усиливает пролиферацию и нарушает дифференцировку кератиноцитов, что приводит к формированию акантоза в эпидермисе и характерных псориатических высыпаний на коже [18, 22, 25, 47]. Кроме того, ИЛ-23 играет важную роль в развитии псориатического артрита [42].

В последнее время показана значимая роль ИЛ-36 в развитии псориаза. Потеря ИЛ-36Ra, естественного антагониста ИЛ-36, способствует переходу заболевания в более тяжелую форму – пустулезный псориаз [46].

У больных псориазом установлено значительное повышение спонтанной продукции ФНО-α, что играет важную роль в инициации и поддержании активности иммунной системы и воспалительной реакции кожи [25, 30, 34, 36]. В коже ФНО-α продуцируется макрофагами, кератиноцитами, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, клетками Лангерганса [30, 39]. ФНО-α является мощным индуктором воспалительного ответа и ключевым регулятором врожденного иммунитета, также он участвует в процессах тканевой репарации, перестройки цитоскелета, эпидермальной дифференцировки, регуляции клеточного цикла и апоптоза, что реализуется посредством изменения экспрессии ряда генов [7, 29, 39].

ФНО-α индуцирует созревание клеток Лангерганса и их перемещение к лимфатическим узлам для дальнейшей Т-клеточной активации с формированием Т-лимфоцитов кожи [39]. Провоспалительное действие ФНО-α реализуется путем синтеза провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18, ИНФ-γ, ТФР-β (трансформирующий фактор роста-β) [30, 39].

Brezinski E.A. и соавторы (2014) выявили у больных псориазом и псориатическим артритом эндотелиальную дисфункцию, повышение проницаемости капилляров, снижение эластичности артерий и показали, что применение ингибиторов ФНО-α значительно улучшает состояние эндотелия у этих пациентов [16].

ФНО-α непосредственно участвует в формировании характерных псориатических высыпаний за счет активации пролиферации кератиноцитов и предотвращения их апоптоза посредством увеличения количества рецепторов вазоинтестинального пептида (VIP), активации ингибитора активатора плазминогена 2-го типа и ингибитора сериновой протеазы [30].

Установлено, что повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови, очагах поражения коррелирует с увеличением площади высыпаний и тяжестью клинических проявлений у больных псориазом [39].

Также выявлено, что ФНО-α стимулирует высвобождение матриксных металлопротеиназ, которые разрушают соединительную ткань и вызывают повреждение суставов, что подтверждается повышением уровня ФНО-α в синовиальной жидкости и в синовиальной оболочке больных псориатическим артритом [28].

В результате накопленных знаний разработан широкий арсенал лекарственных препаратов, ингибирующих ФНО-α, и успешно применяющихся для лечения средне-тяжелых и тяжелых форм псориаза и псориатического артрита – инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт и др. [2, 5, 36, 39].

Немаловажную роль в развитии псориатической болезни играет генетическая предрасположенность к заболеванию, в которой существенное значение имеют гены цитокинов, основных медиаторов иммунного ответа [12, 43, 45]. Так, в последнее десятилетие было обнаружено более десяти локусов «PSORS», расположенных на разных хромосомах и содержащих несколько генов-кандидатов [12].

Генетический полиморфизм rs12188300 гена IL12B, кодирующего белок p40, является новым генетическим маркером псориаза и псориатического артрита [9]. Также выявлена ассоциация полиморфного маркера C-590Т гена ИЛ-4 с псориатическим артритом [8].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о важной роли иммунной системы в развитии псориатической болезни. Глубокое изучение иммунологических механизмов развития псориаза позволит найти новые эффективные методы ее лечения, а значит, и пути повышения качества жизни данной категории пациентов.

Имельбаева Э.А. д.б.н. профессор кафедры лабораторной диагностики ИПО, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа;

Хайруллина Р.М. д.м.н. профессор, врач высшей категории, заведующая лабораторией иммунологии с отделением клинической иммунологии, ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница», главный внештатный иммунолог Министерства здравоохранения республики Башкортостан, г. Уфа.

Библиографическая ссылка

Камилов Ф.Х. Муфазалова Н.А. Капулер О.М. Разумная Ф.Г. Муфазалова Л.Ф. ЦИТОКИНОВЫЙ ДИСБАЛАНС В ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-5. – С. 1065-1071;

URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37518 (дата обращения: 26.03.2018).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Источник: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37518

???????

??????? (?????????? ?????) ???????? ????? ?? ???????? ???????????????? ??????????, ???????? ?????? ???????????. ???????? ??? ??????? ????????? ? ????? ????????? ?????????????? ??????? ?????????, ?? ?????? ????????? ???????, ?????????? 2%-10%, ? ????? ???????????? ??????? ? ?????? ?????????? — ?? 6,5% ?? 22%. ??????????? ???? ????????? ? ??????? ? ??????? ????????. ? ??????? ? ????????? ???? ??????? ???? ?????????????? ????? ??? ?? 18 ?? 40 ???, ? ????? ? ?????. ??????????? ????? ??????? ???????? ????????????????? ??????? ???????, ????????????? ? ????????? ??????? ???????. ?? ?????? ??????, ??? ??????? ? ?????????????? ?????????? ? ????????????? ?????? ?? ????????????? ??? [????????? ?.?. ????????? ?.?. 1990; ????????? ?.?. ? ??. 1992; ????????? ?.?. ? ??. 1992].

????? ???????, ??????? ?????????? ?? ?????? ???????????, ?? ? ????????? ?????????? ????????, ???????? ??? ????? ??????.

????????? ? ?????????

????????? ? ????????? ???????? ?? ?????????? ??????? ????????? ?? ????????, ???????? ???? ???????? ????????? ???????? ???????? ?? ???? ????.

? ??????? ???? ?????? ?????????? ???? «??????? ??????», ??????????? ??????? ????????? ??????????????? ????????????? ????????????. ? ????????????? ???? ?????? ??????????? ???????? ????? ??????, ????????????????? ? ???, ??? ??????? ??????? ???????? ? ??? ?????? ????? ??????????? ??????. ????? ????, ?????????? ?????????????? ??????????? ?????????????? ??????????????? ???????????? ????????, ??? ? ??????? ????????? ??????? ???????????? ?????????????? ????????? ??????????? ? ?????????????? ??????? ???????. ??? ???? ????????? ?.?.???????? (1964) ???????, ??? ??????????? ????????? ???????? ????? ?????????? ?????????. ?????? ? ?? ???????????? ??? «??????? ??????» ?????????? ???????? ?????? ???????? ??????????.

?? ????? ????? ????????????? ????????????? ???????????? ? ???????????? (? ??? ????? ????????) ?????? ????????? ? ?????????? ????????.

?????? ??????????? ? ??????? ????????? ???????? ????????? ????????? ????? ?????? ??????? (??????????, ?????-????????, ???????????, ?????????, ????????? ? ??.), ? ????? ????????? ??????? ??????????????? ???????, ? ????????? ?????? ? ????????????? ??????. ?.?.??????? (1964) ? ?.?.?????????? (1983) ???????, ??? ????????? ??????? ?????? ? ????????? ????? ?????? ???????? ?????????, ????????? ????????????, ?? ?????? ?? ???????? ???? ? ?????????? ???????????.

??????? ????? ????? ????????? ???????? ????? ???????? ? ??????????? ??????? ??????????? ?????, ? ????????? — ?????????? ? ?????????????. ?????????????, ??????? ??????????????? ???? ?????????? ???????? ??? ????????? ??????? ?????????? ?????? ? ??????? ?????????. ? ??????????? ????????? ???????? ????????? ?????????? ????? ???????? ????????????????? ??????? ???? ?????????????, ???, ????????, ?????? ???????????? ???? ? ?????????? ???????????.

?.?.???????????? ? ?.?.????????? (1980) ????????, ??? ????? ?????????????? ? ???????????????? ???????? ????????, ????????????? ?????????? ????????, ????? ???????? ????????????????? ? ???????? ??????? ? ????????????? ?? ??????????? ??????????. ??????? ? ???????????? ????? ????????, ??? ???????? ????????????????? ???????? ???????? ????????????.

???, ?.?.????????? ? ?.?.??????? (1976) ?????????? ? ??????? ???? ??????? ????????? ? ?? ??????? ????????????? ?????????? ????????????????? ?????????????? ?????????, ??????? ?????????? ??????? ?? ??????????? ?????????? ???????????. ???? ?????????? ???????? ????????????? ????? ???????????? ????????. ??? ?????? ???????? ???? ?????????? 6,1-7,75%; ???? ??? ???????? ??????? — 4,7%, ??? ??????? ?????? ???????? ???????? — 14,5-16,7% [????????? ?.?. 1970]. ??? ??????????????????? ?????? ??????????? ??? ??????????? ?? ???????? ????????????? ????????, ????? ??????? ?????? ????? ???????? ????? ????????? ???????? (??????????? ????????? ? ??.), ?????????????? ????????????? ????????? ????????? ???????? ?????????.

? ????????? ???? ???????????, ??? ????????? ??????????, ???????? ??? ?????????? ?????, ???????? ??????? ?????????? ? ???????? ???????? [?????? ?.?. ? ??. 1987; ???????? ?.?. ? ??. 1992; ????? ?.?. ? ??. 1995].

??????????? ??????? ?????? ????????? ?????????? ??????? ??? ????????? ???????, ? ?????????? ??????? ?????? ???? ?????? ???????????????? ?????????, ?.?. ??? ??????????????? ???????? [??????? ?.?. 1989; ???????? ?.?. ? ??. 1993; ?????? ?.?. 1995].

? ?????????? ?????????????? ?????? ?????????? ?????????? ??????????, ????????????? ? ???? ???????? ???, ? ? ????????? ????? ???????? ???????????? ? ???. ??? ???? ????????? ????????????? ??????? ??? ???????, ? ?????????? ??????? ?????? ???? ? ???????????? ????????? [????? ?.?. 1974].

?.?.???????? ? ?????. (1989) ?????????? ????????? ????????????? ???????? ?????????? (???) ? ????????? ????? ??????? ????????? ? ?????????? ?????? ??????????? ????? ??????? ??? ? ????????????? ???????????? ??????? ???????. ?????? ???????? ?????, ??? ???????? ???????????????? ???? ??? ??? ???????? ??????????? ????????????? ????????? ??????? IgG ? IgA, ?????????? ????? ??? ? ????? ?? ??????, ????????????????? ????????. ????????, ????? ?? ????? ????????? ???????? b-?????????????, ?????????? ? ?????? ???.

? ????? ??????? ?.?.?????????? (1996) ?????? ????????????? ???????????? ???????????????? ??????????? ?????????????? ????? ??????? ? ????????? «??????????????» ????. ? ??????? ?????????? ??????????????? ????? ?????? ???????? ? ????????????? ????? ??????????? ? ?????????????? ?????????? ?-?????????? ?? ???? ????????????????? ?????????? ???????????? ?-???????? ?? ????????? ? ????????????? ?-???????????, ??? ?????????? ? ???????? ???????????????????? ??????? ?X/?C. ?????????? ?-?????????? ? ?????????????? ????? ?? ???????????? ??????????? ?????????. ??? ??????????????? ???????????? ????????? «??????????????» ???? ? ??????? ?????????????? ??????? ???????????, ??? ???????? ????????? ??????????? ?????????? ???????????? ???????? ?-?????????, ????? ??? ?-????????? ??????????? ???? ? ???? ????????? ?????? ? ????????? ??????????????? ??????????. ??????? ????? ?-??????????, ??????????????? ?????, ????????? ? ???????????? ?-????????? ??????. ??? ?????????? ???? ????????? ????????????, ??? ??????????? ? ?????????????? ????? ??????? ?-??????????, ???????? ????????? ????????????, ?????? ? ?? ??????? ?? ????????? ????? ? ????. ?????? ? ?-??????????? ? ???????????? ????? ?????????? ?????? ???????????-??????????????? ???? ? ?????? ???????????. ??????? ??????? ??????? ?????????? ???????? ?????????????? ???????????? HLA-DR-???????? II ?????? ????????? ????????? ??????????????????.

???????? ????? ????????????? ? ????????? ?? ????? ????????? ???????????? ?-?????????? ? ???????????-?????????????? ??????. ???????? ????? ?????????? ????? ?????? ??????????? ? ?????????? HLA-DR-????????? ?? ????? ?????????????, ??? ??????? ?? ????????? ?? ????????????????? ????????. ?? ??????????? ?????????????? ??? ???????? ??????????? HLA-DR-????????????? ???????????? ????????????? ?-?????????, ? ????? ???????? ????????, ????????? ?? ??????? ???????? ????????? ???????? ????????????????? ????????????? ??????.

????????????? ????????????????? — ??? ???????? ?????????????? ??????? ??? ????????, ??????? ??????????? ?? ???????? ?????????? ???????? ???????????????? ???????? ? ???????? ?????????? ? ?????????? ??????? ??????? ???????????.

D.J.M.Leung et al. (1995), ????????, ??? ?????????? ??????????? ? ???????????? ??????????? ??????? ????????? ????????????, ???????? ???? ??????????????, ????????? ??????????? ? ??????? ???????? ????????? ?????????????????? ?????? ?? ???????-?????????????? ??????? — ?????????????, ?-?????????? ? ?????????. ??? ????????????? ? ??????? ????????? ????? ???????????? ????????? HLA-DR ?? ?????????????, ??????????????? ?-?????????? ? ?????????. ??????????? ????????? ????????? ?-?????? ???????? ????? ????????? ? ????????? ?????????, ??????????????? ???????????? ?????????????. ?????? ?? ????????? ?????? ??????????? ?????????????? ?? ????????????, ??????? ????????????? ???????? ? ??????????????? ???????????.

D.U.M.Hung et al. (1993) ????? ???????, ??? ??????? ????? «???????????» ???????????????, ???????? ????????? ?????????? ?????????????.

??? ??????????? ?????? ????????? ???????, ??? ? ???????? ???????? ???????????? ???? ?????? ????????? ???????? ?????????. ?????? ???????? ??????? ????????????? ? ????????? ?????????, ??????? ?????????? ????????? ???????????? ???? ????????. ?? ???????? ???????? ? ???? ?????????????? ????????, ??????????? ???????, ???????? ????????? ? ?.?.

??? ??????????????, ??? ?????????? ???????? ???????? ????????? ? ?????????? ???????? ?????? ???? ?? ???? ???????????? ???????? ???????? ????????? ? ????????? ??????, ????????????? ?? ?????????. ???? ???? ? ???, ??? ??? ????, ????? ?????????????, ????????????? ??????????????, ?????????????? ??? ??????????????? ???????, ??????? ???????????????? ??????? ?? ????????????, ?????????? ???????????? ???????. ??-??????, ?????????? ????????? ???????????? ???????????????????. ??-??????, ???????????? ???? ? ???? ???????? ?????? ??????? ???????????-???????-???? ?????????????. ??? ?????????? ??????? ???? ????????????? ????????????? ????? ?? ????????? ?????? ????????? ???????. ?????? ??? ?????????? ????????????? ????????? ???????? ??????? ???? ????????????? ????? ??????????, ? ????? ????????????? ????? ???????? ? ????????????????? ?????????????, ?.?. ??????????? ???????????? ???????? ???????????????? ?? ?? ???????????? ??????????. ???????????? ??????? ????????? ??????? ?????????? ? ?????????? ?????, ? ????? ??????? ? ??????, ????????? ????????? ????????? ??????? ? ??????????? ????????????????? ????????. ?????????? ????????? ?? ???????? ? ????????? ????????? ????? ?????? ? ???????????? ??????????? ??????? ???????, ???????? ???????????? ???? ? ?????????? ????????. ?????? ? ?????? ????????????????????? ? ???????? ?????????????? ??????? ????? ???????????? ? ??????????? ?????????? ?? ????????.

???????

??????????? ????? ???????? ?????? ???????????? ? ????? ?????????? ???? ?? ????? ?????????, ???, ?? ?????? ??????, ??????? ?????????? ??????? ?????????????. ???? ????? ??????? ?????????? ? ???? ?????? ???????? ????? ??????-???????? ????? (psoriasis punktata), ??????? ????? ????????????? ?? ???????? ????? (psoriasis guttata). ??????????? ????? ??????? ??????????-?????? ?????????, ??? ??????? ??????????? ?????? ????????-????? ???????. ??????? ?????? ? ????? ????????? ? ??????????? ?????? ??? ?????????????. ?????????????? ?????? ??????? ? ??????????????? ????? ? ??????? ????? ?????. ??????? ??? ????????? ???????? ?????? (psoriasis nummularis), ????? ????????, ???????? ??????????? ?????? ?? ???? ????????. ? ?????????? ??????? ????? ????????? ??????? ????????? ????????? ???? ???????? ? ?????? ? ????? (psoriasis diffusa). ?????????? ????? ????? ???????? ???? ?????? ??????, ??? ???? ???? ??????????? ????-??????? ??????? ? ????????? ??????????????????? ????????? — ?????????????? ????????????.

?????????????? ??????? ??????? ??? ????????: ???????????? ?????, ???????????? ?????? ? ????????? ????????????. ??? ??? ???????? ???????? ??????? ? ??????????? ???????????? [?????????? ?.?. 1983; ???????? ?.? ? ??. 1989].

?????????????? ???? ????? ?????????????? ?? ????? ???????? ????, ?? ??????????????? ????????? ????????????? ??????????? ?? ?????????????? ???????????? ??????? ? ?????? ???????????, ? ????? ?? ???? ???????? ? ?????????? ????? ??????. ?????? ??????????? ?????????? ? ????????? ?????????? ????? ??????, ? ?????????? ????? ??? ???????? ???????????? ??????????? ????????. ????? ?????, ?????????????? ? 10% ??????? ?????????? ???? ??????? ? ?????? ? ???????? ?????????. ????????? ?????? ????? ??????? ????????: ???? ????? ?? ??????????? ???????? ????????? ?????????? ???????? ???????????? ??????????, ? ???????? ????????? ??????????? ???????? ? ???????????? ????????? (??????? ?????????), ? ?????? ??????? ????????? ??????????? ????????????, ???????? ????????? ?????????? ??????-?????? ? ????? ???????? (?????????????? ????????? ??????).

? ??????? ??????? ????????? ??? ??????: ???????????????, ???????????? ? ??????????????. ??? ?????????????? ??????? ??????? ?????????? ???? ????????? ?????? ? ????? (?????? ????? ???????), ???? ???????? ????????? ????? (?????? ????? ???????). ? ??????????????? ?????? ?????????? ??? ????? ?????????? ?????????, ??????? ????? ????????? ? ??????????????? ?????.

?????? ? ???? ?????? ??????? ????????? ???? ????? ?????????, ?? ????????? ???????? ????????? ?? ?????? ???? ? ???? ???????? ??????? (?????? ?????). ? ???????????? ?????? ????? ???????? ?? ??????????, ?????? ????? ????????, ???? ??????? ??????????? ??????????-?????? ?????????. ? ?????????????? ?????? ???????????? ? ????????? ????????? ???????????, ?? ?? ????????? ?????????? ?????????????????? ?????? ????????. ???????? ?????????? ?????????????, ???????? ????? ???? ????????? ?????????????.

??????????? ?????????? ? ??????? ???????? ?????? ????????. ? ????? ??????? ??????????? ??????????? ?????????? ???????? ??? ???????? ? ???????? ?????? ??????????? (???????? ??????). ????? ????? ????????, ??????, ?????????? ?? ???????? ???????????????? ??????? ? ???????? ???? ?????????????? ????????????? ????????. ? ?????? ??????? ??????????? ????????? ??????, ??? ????????, ? ?????????? ???????? ???????? ????, ? ?????? ?????????? ???? ?????? ?????? (?????????????? ????????????).

??? ???????? ?????????????? ? 5% ??????? ?????????? ?????? ? ??????? ??????? (?????????????? ??????????), ??? ????? ????????????? ?????????????.

????? ?????????? ????????? (??????? ???, ?????? ? ??.) ? ????????????? (??????? ????? ???) ????????, ???? ??????? ???????? ?????. ???????????? ????????? ??? ???????? ?????????? ?? ???? ????? ?????? ????? ?????????? ?? ?????????????????? ??????? ????????, ???????? ???????????, ??????????? ?????. ??? ????????? ???????? ?????????? ? ??????????????? ? ??????? ???????????? ??????, ??? ???? ?????????? ?????????-?????????????? ???????????? ? ??????????? ???? ????????? ???????? ?????? ????? [???????? ?.?. ? ??. 1980].

?????????????? ???????????? ?????? ??????????? ?????????????, ????????, ??????????, ??? ? ????????? ??????? ????? ???????? ? ?????????? ?????? [?????????? ?.?. 1983].

?????? ??????? ???? ???????, ? ????????? ??????? ??????????? ????????????? ? ??????????? ???????, ????????? L.Zumbusch ??? ? 1909 ?. ? ????? ??????? ??? ?????????????????? ??????? ? ?????? ????????? ?????????????? ????????????. ? ????????? ???????, ?????? ?????????????? ???????????? ??????????? ? ???? ????????, ?????????? ??????? ???? ??? ???????? ????????, ??????? ??????? ? ???? ??????????? ???? (??????????? ????? ????????). ? ????? ??????? ??? ?????????????????? ???????????? ? ?????? ????????? ?????????????? ?????????????? ????? ???? ?andida albicans.

???????

? ????? ?? ?????????? ? ????????????? ???????????? ?????????? ???????? ????????, ?? ?????????? ??????? ?? ?????????? ?????? ??????????? ????? ??????? ????? ???????????. ?? ????????? ??????????? ??????? ??????? ??????????? ?? ?????????????? ???????? ??????????? ? ???????????.

????? ????????????? ??????????, ??????????? ??? ??????? ??????? ?????????, ??????? ????? ???????? ????????, ???????, ????????????????, ???????????. ?????? ??????, ???????? ????????? ????????? ????????????? ??????????, ????????? ??????? ??????????????? ???????????, ??? ???? ????????? ???????? ? ???????????????? ?????????????.

???????? ???? ????????? ????????, ?.?.?????????? ??? ? 1946 ?. ???????? ??? ??????? «??????» ???? ???????????? ???????? ???????? ??????????????. ???? ??????? ??????? ?? 10 ?????????????? ???????? ? ?????????? ? 1-2 ???. ?????????? ??????? ???? ?????? ??????????????, ???? ????? ?? ??????? ?????? ???????? ? ??????????? ??????? ??????? ????????? ? ???????.

??????? ??????????????? ?????? ???? ????? ?????????????, ????? ?????? ????????? ???????? ???????? ??????????? ?????????.

???????? ?????? ? ???? ?????????????? ? ?????????? ???????????, ??? ??????????? ???????? ? ????????? ????????? ??????????? ? ????????? ????? ?????? ??????????? ??????? ????????????? ??????????????? ????: ???????????? ? ????????? ? ??????????? b-????????? ???????????? (??????) ??? ???????? ?????????????????? (????????????, ????????). ?????????? ??????? ????????????????, ?.?. ?? ???????????? ?? ??????????????, ?????????? b-??????????? ???????????. ?????????????????? ?????? ???????????? 3-5 ?????? ? ?????????? ? ??????????? ??????????????.

??? ??????? ???????? ?????? ??????????? ??????????? ??? ????- ? ??????????????? ????????. ?? ??????????? ?????????????? ?????????? ?? ??????????? ????????? ??? ??????? ? ????????? ? ???????????????? ??????????: ? ? ???? 50-60 ??? ??/???, ? — 200 ??/??? ? D3 — 10-15 ??? ??/??? ??????? ?? 1-1,5 ??? ? ??????????? 1-2 ??????. ? ???? ???????, ?????? ??????????, ????????? ?????????? (???????????? ????? ??????) ? ????????? ? ???????????????? ??????????. ? ??????? ??????? ? ?????? ????? ??????? ?????????? ???????? ??????????? (?/?) ????????? ?? 5-10 ?? ? ??????? 10 ????, ? ????? ?????? ?? 2 ????. 3 ???? ? ???? 1,5-2 ??????.

???????????? ? ????????? D3 ??????? ????????? ???????? ??????? ? ???? 0,5 ? ??? ???? ? ????? ? ??????? 3-4 ??????. ??? ???? ?????????? ???????????? ???????? ?????? ??????? ? ?????.

??? ??????? ???????? ???????????? ????? ??? ????????? ? ????????????? ??????????. ? ????????? ??????????? ???????? ? ??????? 4 ??? ? ??????? ????? ? ??????????? ? ??????? 2 ??? — ???????? ?????????????, ? ????? ???????? ?????? ????? ? ??????? 2 ???????.

? ???????????? ???????? ?????? ??????????? ??????? ?? 200 ?? ?/? ???????? ????? ???? (?? ???? ??????? — 5 ????????), ?????????? ?????? 30% ?? 10 ?? ?/? ????? ???? (?? ???? — 10 ????????), ??????? ?12 ?? 500 ??? ????????????? (?/?) ????? ????, ????????? ?????, ??????????????? (???????? ? ??.) ? ?????????? ????????, ???????????????.

? ????????? ???????, ??? ??????? ?????? ???????? ????????? ?????????????? ????????????????? ????????? (????????????, ????????????, ???????????) ? ????????? ???????? ????? ???????????????? ???????. ????????????? ? ??????????? ???????? ??? ???????? ????? ?????????? ??????????????? ???????? ?? ????????? ? ??????????????? ???????????. ? ????????? ???? ?? ????????? ????????? (???????????? ???????? ?????? 2 ?? + ???????????? ??????????? 5 ??) ? ???? 3-5 ?/? ???????? ? ?????????? 10-14 ????.

? ?????? ??????? ??? ??????? ?????? ????????, ?? ??????????? ??????? ???????? ????????, ??????????? ??????????????? ?????????, ? ????????? ??????????? ? ???? 2,5 ?? ??? ???? ? ???? ??????? ?? 5-7 ???? ? ???????????? ??????????? ????? ???????. ?? ???? ??????? ?????? ????????? 3-5 ??????, ????? ??????? ?????????? ????? ????????? ??????????? ? ???? 5-7,5 ?? 1 ??? ? ??????. ?????????? ?????????? ??????? ?????????????, ?? ????? ???????????, ?????? ??????? ???????????????????, ? ???? ?? ??? ??? ?????????? ??????? ?????? ?????????? ???????????? ??????. ?? ????????? ?????? ?????? ???????????? ?????????????? ????? ?????? ???????? ?????????? ???????????, ? ????? ? ??? ??? ?? ????? ?????????????? ??? ?????? ??????????? ?????? ???????? ??????????.

? ????????? ???? ??? ??????? ???????? ? ????????? ? ??????? ?????????? ?? ????????? ?????????????????? ?????????, ??? ????????? ?? ????????? ??????? ???????? ????????? ???????? ????????? ? ??????????? ????????? ????? ???????. ??????? ?????? ????????? ????????? ?/? ?? 1 ?? 0,01% ???????? ? ??????? 10 ????.

??????? ? ??????? ???????? ????? ???????? ???? ?????? — ????????????, ??????? ????????? ???????? ????? ?????????? ??????????????? ?????? ??? ???????? ?? ????????? ? ?????????. ??? ?????? ?? 1 ??/?? ????? ???? ?/? ????????? ? ??????? 7 ????, ????? ?? 1 ???? ? ?????? ??? 2-3 ????????.

??? ??????? ??????? ? ????????????????? ? ???????? ??????? ???????? ???????????? ????????????? ?????? ?????????????????? ?????????? — ??????????? ? (?????????, 5 ??/??/??? ? ??????? 2-3 ???????). ????????? ?????????? ???????, ???????? ????? ???????????, ?????? ?????????????, ?? ???????? ??????? ???????? ? ???? ??????? ? ??????? 1-7 ???????. ??? ??????? ?????????? ??????? ?????????????? ??????? ???????????.

? ??????????? ??????? ???????? ?????????? ?????? ??????????? ?????? ?????????????????? ???????????? ????? — ??????????? ? ???????????. ?????? ???????? ???? ????? ???????????, ? ????? 4-5 ??????? ???????????? ? ?????????? ? 5-7 ????. ?????????? ?????????? ?????????? ?? ???????? ???????? ???????????????? ?????????? ????????? ???????.

????????????? ? ?????????????? ???????? (???????????????? ?????????) ????? ???????? ??????????? ??????? ??????? ????????. ??????????? ??????????? ???????? ????????? ??????? ???????? ????????? ?? ????? ???????? ???, ? ???? ?? ??? ???????????? ?? ????????? ??????????? ???????? ?? ????????? ???????? ?????????. ??????? ???????? ? 10-14-???????? ????? ??????? ????????? ? ???? 1 ? ??? ???? ? ???? ?? 1 ??? ?? ??? ??? ????? 1,5 ???? ????? ???. ????? ????? ????????? ???????? ????????? ????????? ???????? ??? ? ?????? ??? ??????? ? ?? ?????????????? ???????? ????????? ????????? ? ????????????. ? ?????????? ??????? ?????????? ??????? ?????????????? ???? ????????. ????? ?????? ???????? ?????? ?????????? ????????? ? ?????????? ? 20-30 ????. ????????????? ????????????? ?? ???????? (? ?????? ???????????) ????????????? ???????????, ? ?? ????????????, ??????????, ????.

? ??????? ???????? ?????? ??????????? ????? ????????????? ?????? ????????????. ????? ?? ??? ???????? ????????????????, ??????? ?????????? ? ??????????? ???????? (8-???????????????), ?????? ????????????? ??? ???????? (??????????? ???????? — ????????? — ????????????? ????????????? ?????? ?????????? ???????). ???????????????? ????????? (???) ? ?????? ????? 320-380 ?? ?????????????? ? ??????? ??????????? ????????? ????. ??????? ????????? ? ???? 15 ??, ??????? — 20-50 ?? ? ???? ?????????. ??? ??????? ???????????????? ? ?????? ????????, ?????? ????????????? ? ???????? ??????? ???????? ??????????? ????-???????, ?.?. ?????? ????????? ???????? ??-??????. ????????, ????? ?? ?????????? ?????????????? ???????????????? ???????? ??? ??? ???????? ???????? «????» ?? ????? ? ?????????? ????????????????????? ?????? ???????????, ??????? ??????????????? ? ?-???????????-?????????. ????? ??? ? ???? ????? ?????????? ?????????? ?????? ?????? ????, ????? ?????????? ? ??? (?????? ??????????). ??? ??????????????? ? ?-???????????-????????????. ????????, ??????????? ????? ??? ????????? ??????? ? ????????????? ????????????? ???????? ??? ?????????, ??????? ???????????? ?? ???????????. ????? ????, ??? ????????? ???????????????? ?????????? ??????? ?? ?????? ??????? ??? ?????????????, ??? ??????? ?? ???????????? ??????????.

??? ???????? ??????? ?????? ????????????? ?????????????? ?? ??????? ???????? ? ??????????????? ? ?????????? ??????????? (???????, ?????? ???????, ?????, ???????? ? ??.), ? ????? ?? ??????? ???????? ? ????????.

???????????? ???????? ???? ?????? ? ??????????????. ?????????? ??????? ??????? ???????? ?? ??????? ???????? ???? ? ???????: ?????, ?????? ??????, ??????????? ????????? ? ?????????? ?????? ??? ?????? ????.

??? ????????????????? ?????????? ??????? ??????? ? ??????????? ??????????? ?? ????????? ???????? ??????? ???????? ??????? ???????? ???????? ? ??????? ?????? ??????? ? ???? ?????????? ???.

???????????? ???? ? ??????????? ??????? ??????? ????????? ??????????? ????????? ???????????????? ???????, ??????? ??????????????, ? ????????, ? ??????? ????????? ?????, ??????, ?????, ????????.

??????? ?????????? ????? ?????????, ?????????? ????????????????? ???????: ??????? (????????, ????????), ?????????? (????????), ?????????, ?????????. ????? ?????????? ???????????, ??????????, ???????. ???????? ?????????????? ? ???????? ???????????? ? ????????? ????? ???????? ?????? (?????????????? ????????) ? ????????? (?????????????? ????????).

? ????????? ??????????? ??????? ??????? ?????????? ????, ?????????? ???????? ???????? D3 (???????????) — ?????????, ????????? ? ??. ??????? ??? ???????? ?????????? ?? ????????? ?????????? ????????, ????????? ???????? D2 ? D3.

? ???????????? ?????? ??????????? ??? ??????????? ?????????? ???????????? ???? ? ?????? ????????? ?????????? ???????????? ????????? ????? ? ????? ??????????? ???????? — ???????? «??????? ?1 ? ?2», ???????????? ??????? ???????? ? ?????. ??? ???????? ???????????? ????? ????????????? ????? ?? ????????????? ???????, ?????????? ????? ????? ????????? ???????????? ????????? ??????. ????? ???????????? ? ?????? ???? — ???????????, ????????????, ? ????? ???????? ???????? ? ??. ?? ?? ??????????????? ????????????? ??? ???????? ???????? «??????? ?1 ? ?2». ????????????? ??????????????? ?????? ???? ???? ? ?????? ????????????? ????? ??? ????????? ??????????, ?????????? ???????? ??? ????????.

??????? ??????? ?????? ????? ???? ????????? ??? ?????????? ??????????????? ????, ?????????? ??????????? ???????, ????, ??????????? (???????????), ??????????, ??????????? ? ????????. ? ???????? ?????? ? ????? ???? ?????????? ???????, ???????, ???????????? ????? ??? ????????????? ????????????????? ???? (???????, ???????? ? ??.).

?????????? ??????? ???????? ? ?????? ????????? ?????? ??????? ??????????????? ??????? ? ???????????????? ??????? ?????? ???????, ??????? ????? ??????? ??????? ?????? ?????????? ? ?????????????????? ??????????? ??????????.

??? ?????? ???????? ?? ???????? ??????????

??? ?????? ???????? ??? ???????? ?????????? ????? ????, ????? ??????? ??????? ? ???????? ???????? ? ??????? ??? ?? ????????? ???????????, ??? ???. ??????, ?? ?????? ????? ?? ?????? ? ?????????, ? ?????????? ????????, ??? ???????? ??????, ??????? ??????????? ?????? ?????????? ?????????? ??????? ????? ???????????, ??????????. ??? ?????? ???????? ????????? ? ?????????. ?????? ????? ?????????? ?? ??????????, ???????? ?????? ??????????????? ??????? ?????? ? ???????????? ???????? ? ????? ???? ??? ??????-??????????? ??. ???????? ? ???? ????? ??????????? ? ?????????? ? ??? ??????????? ??????????? ???????: ??????, ?????, ?????????, ??????????? ?????, ????????? ? ?????? ??????????? — ?? ????? ??????? ?????????? ??? ?????????? ?????? ?????? ?????????, ? ??? ????? ? ?????????? ????. ????? ????, ????? ? ????????, ???????? ????? ?????????? ???????? ???????????? ?????? ?? ????????? ????????????? ????????, ???????????? ??? ?????????? ?????? ??????? ???????? ?????????.

???????????????? ? ?????????? ????????, ??? ??????? ????? ????????? ???????? ?????? ????? ? ??????, ??? ? ??????????? ?????????? ????????? ???? ??????? ? ??????? ????????. ?????????????? ???????? ???????? (??????????) ????????????? ? ?????, ??????, ??????, ??????, ??????? ? ?????? ??????? ?? 15 ?????. ????????? ??????? ??????????? ???????? ?? ?????????? ??????? ???????? ??? ?? ????? ?????????? ????. ??????????? ?????? ?????????? ??????????.

?????????? ? ?????????? ???????????? ????????, ??? ???????, ???????? ? ?????????? ? ????????? ??????, ????????? ? ??????????? ?????. ?????????? ???????? ?????????????, ???????? ? ????????????? ?????????? ??????????????? ?????????, ???????? ?????? ? ? ??.

? ??????????? ?. ???????????? ???????, ??? ???????????? ???????? ????????? ??????? ????????, ???????????? ????????????? ?????????????? ???????? ? ??????? ??? ? ?????????????? ????????????.

??????? ??????????? ???????? ? ??????????? ??????????? ? 4,7 ????, ?? ?????? ??????, ????????? ?????????? ??????????????? ????? ????????? ????? ?????????. ??????? ??????????? 728 ???????, ???????????????? ?????????. ??? ????????? ??????? ???????????????? ??????????????? ????????? ?? ??????? ???????? ???????? ????????????? ?????? ??????????? ???????????? ? ?????????? ????????????, ??????? ????????? ? ???, ?? ???????????????? ?????????.

? ???????????? ??????????? ?? ??????????? ???????, ???????????????? ?????????, ??????? ???????? ? ??????? ????????????, ???????????? ?????????? ???????. ? 55,2% ??????? ???? ???????? ??????? ????????? ?? ???? ???????????????? ??????????????? ?????????, ? ????????? ??????????? ??????? ???????? ????? ????? ???????. ? ???? ????????? ????????? ??????????? ???. ??? ????????????? ???????????? ??????????? ???????????? ???????? ???????? ?? ??????? ?????? ? ?????.

??? ??? ??????? ????????? ?? ????????????? ??????????? ??????????? ??????? ???? ? ????? ???????????.

???????? ?????? ??? ???????

??????? ??????? ???????? ? ?????? ???????? ????

?????????? ??????? ??????????? ????????, ??????

1. ???????? ??? ??? ?????, ??????????? ?????? ????? ??? ???????????????? ????????, ??????? ????? ??? ????, ????? ???????? ????. ????????? ?????????? ???????. ?? ??????????? ??????? ????, ?????? ? ?????? ???????????? ??? ???????? ????. ????? ????? ??????? ?? ???? ?????????? ????????, ????? ???? ???? ???????. ?????, ? ????????? ???? ??????? ???????????????? ???????, ? ????? ????? ???????.

2. ??????? ???????? ?????. ??? ??????? ??? ?? ????????. ????? ?????????? ???????? ???? ???? ?? ??????? ? ???????????, ????????? ??? ????? ????? ???????? ????????? ????? ????????? ????????.

3. ??? ??????? ???????? ? ???????????? ???????? ?? ????? ?????????? ??????? ???????????????? ???????? ????? ????????? ?????????, ????? ???????? ????????? ??? ? ?????.

4. ?????? ????? ? ????????? ??????? ?????? ?? ????, ??? ????? ?????????????? ????????? ????? ?????????, ??????? ????????? ??????, ??????????, ???????????????? ??????.

5. ?????? ?? ?????? ?? ???????? ? ?????????? ???????, ??????? ??????????????? ?????????? ?? ?????? ???????.

6. ????????????????? ??????? ????? ?????? ???? ????, ? ????? ?? ???? ????? ????????? ????????? ?????????. ?? ??????????? ?????????? ?????, ?????????? ? ???????? ?????????????????.

7. ???? ????????? ???? ? ????????? ???????????? ?? ?????? ?????????, ?????????? ?? «???????» ?? ??????. ????????????? ? ?????? ?? ??????????? ?????? ?????? ????????? ????.

8. ???????????? ????? ???????? ????? ?????, ????????? ??????????????? ???????? ? ??????? ?? ???????? ?????????? ????????.

9. ? ?????? ????? ?????????? ?????? ? ????????? ??? ?? ??????, ??? ? ????.

??????? ??? ?????? ????????????

???? ???????? ? ?????? ????????????? ??????? ?? ??????????? (??????, ?????), ???? ????? ?? ???? ???????? ??????? ?????????. ???????? ????? ??????? ? ?????? ??????? ? ??????? ?????????-????????? ?????? (????????? ? ??????????? ???????? ????????, ??????? ???????????? ????, ??????????? ? ????????? ?????????, ??????????? ??? ???????????, ???????? ?????????? ????? — ???????????? ? ??.). ???? ???????? ????? ?? ????????????? ?????????????? ?????? ?? ?????????????? ?????, ?? ?? ???? ??????????? ???????????? ???????????. ???? ?????????????? ???? ? ???????? ? ?????????? ??????, ?? ????????? ????????????? ????????? (??????, ????????, ???????????). ???? ????????? ??? ???????, ?? ????? ?????????? ??????????? ????????? ??????????? — ???????. ??????? ?????? ??????????? ?????? ???? ??????????? ? ?????????? ? ????????? ?????? ?????????-????????? ??????.

?????:

????????? ?????????: ??????, ????????? ??????, ?????????, ???? ?? ??????. ??????????: ?????? ?????? ???????, ??????? — ??????, ?????????; ??????? ?????????? ???? (??????), ???????????? ?????? (?????????, ?????????, ??????????), ????? (????????, ?????????).????????????? ???????: ??????????????? ??????? ?????, ??????? ????, ?????????, ???? ?? ???? (?????????, ???????, ?????????), ????????????? ????????? (?????, ???????, ??????, ???????); ??????? ????, ???????????? ? ????? (?????????); ??????? ????????? ???? (????????, ???????????); ????? ????, ???????? ????, ??????. ??? ?????????? ????? ?? ??????? ?????????-????????? ?????? ???????? ?????? ? ?????? ????? ?? ????????????.

??????????? ??????? ??????? ????????? (?????????????? ????????)

???? ??????? ????????? ?????? ????????? ???????????? ?????????? ???????????? ?????????. ??? ???? ?????????? ?????????, ??? ?????? ???? ???????????? ??????? ???????? ??????????? ?? ????????????? ? ???????? ????????? ????????? ?????????? ???????? ??? ?????? ?? ????? ???????? ????? ????????, ???????????? ?????????. ??? ????????? ? ?????? ???????, ????????, ???????? ?????????, ?????? ? ??????????. ????????? ???????????? ? ?????????? ???????? ? ????, ??????? ????????? ?????? ?????????????? ???????????? ??????: ??????????? ???????????? ???? ? ?????? ?????????????? ? ????????????? ??????? ?????? ??????????; ?? ????????? ??????? ?????????????? ? ??????? ????????; ???????? ????? ? ??????? ????; ???????? ???????????? ???????????? ???????????? ??????; ?????? ???????????? ???????, ????????, ????? ?? ?????? ????????????? ????? ? ?????? ??????? ?????; ????????? ???????????? ?????????? ????, ?????? ?? ???????????? ???????????? ?????; ??? ???????????? ????????? ?????? ? ?????? ????? ????????? ?????????? ???? (????? ????????? ??????? ???????); ???? ???????????? ??????????? ?????? ?? ????????; ????? ????????????? ???????? (?????) ????????? ????????? ???????? ?????.

???????????? ???????? ????? ????????????? ?? ??????????. ???, ??? ????????? ???? ?????????? ????????, ????????, ??????, ????????, ???????, ?????, ?????, ??????????, ?????????, ??????, ?????? ? ??. ??? ????????????? ????? ?????????? ????? ?????. ? ??????? ????? ????????? ???????, ?????????-?????????? ? ???????????? ???????? (?????, ???? ? ??.). ? ??????? ???????? ????????, ??????, ?????, ?????????, ????????, ???????, ????????, ???????? (???????), ???????, ??????, ??????, ????, ???????, ??? ? ??. ?????? ????? ???????? ?? ??????????? ??????? ???????. ??????? ????? ?? ????????, ?????? ??????, ????, ????????, ??????, ??????, ???????, ??????, ??????, ?????????, ????????, ????????, ????, ?????????, ??????, ???????? ?????, ??????, ??????????. ? ?????? ?????????? ????????-??????????, ?????, ??????, ????, ????????, ???????, ?????????, ?????, ????????, ???????, ???????, ?????, ????? ? ??. ????? ?????? ?? ???????, ????????, ?????????? ????, ????????, ???????, ?????, ??????, ?????, ?????????????, ??????. ???? ??????? ?? ??????, ?????, ?????????????, ??????, ???????, ?????????, ??????, ???????????, ???????, ??????. ??????? ??? ?????????? ?? ??????, ???????, ???????, ???????, ???????, ????, ???????, ????????, ?????????, ???????, ?????????, ?????????, ???????, ??????, ??????, ??????. ? ?????? ????? ????????? ???????, ????????, ?????, ?????????, ????????, ?????, ???????, ?????; ?? ?????? — ????????, ????, ???????. ??? ??????? ??? ??????? ?????????? ????????. ?????, ??????, ????????, ????????. ? ???????? ????????? ??????? ????? ??????? ???????, ?????, ?????, ????, ?????????. ????????, ???????? ? ??.

?.?. ??????, ?.?. ??????. ???????. ??????????? ? ????????? ?????? ???????. ?-??. 1999 ?.

??????? ? ????????? ????

?.?. ????????, ?.?. ???????, ?.?. ??????? — ??????????? ?????-???????????????? ????????, ?????????? ??????????? ????????????????? ????????

??????? ???????? ????? ?? ????? ?????? ?????? ??????, ??????? ??????? ? ????? ?????????????. ????? ??? ? ???? ???????? ????? ?????? ????? 3 ???. ???????????? ?????? [1].

??????? ????? ??????? ? ????????? ???? ??????, ????????, ???????????? ????????, ???????????, ????????, ???????? ????????? ??????, ????????? ????? ? ??????????? ?????????????? ???????, ? ????? ?????? ????????? ????????? ?????????? ???????.

????? ???????? ? ??? ????? ??????? ???????? ?????????? ? ??????????? ???????. ???? ?????? ?????????? ??? ????????? ??????? ? ?? ????? ??????? ? ????????? ? ????????? ?????????? ???????, ??? ?????? ??????? ? ???????? ???????? ????????????? ?????????? ???????. ?????? ? ??????????? ??????? ?? ???? ????? ????? ?????? ? ???????? ??? ?????? ????????? ??? ?????????? ????????? ????????? ??????? ? ??? ?????????? ????????? ?????? ?????. ????? ????, ?????? ??? ???????? ????????? ??????? ???????????? ? ????????? ???????? ???????? ?? ????? ?????, ???????? ??? ???????? ??? ?????, ??????? ????? ????????? ? ????? ??????? ????, ??? ? ????????????? ????????? ??? ?????????? ???????.

? ???????? ??????????, ?????????? ??????????? ??????? ?? ????, ??????? ??? ????, ??? ???? ???? ??? ???????? ????? ?????? ?????? ?? ??????? ??????? ???????????? ???????? ???????????? [72].

???? ??????? ? ????????? ? ?????????? ????????

???? ? ?? ???????? ?????? ????? ????? ???????? ? ????????? ????????, ? ???? ???????????? ???????? ????????? ?????????? ????? ????? ????? ?????????.

?????????? ??????????? ? ?????? ??????? ???????????? ????????? ??????????, ??? ????? ??????? ????????? ????????? ? ???????? ??????? ?????????? 58,2%, ????? ??? ? ??????????? ?????? ????? ????? 43,5% [41]. ????????? ??????? ????? ??????? ????????? 46,2-47,5%, ? ? ??????????? ?????? — 23,6-35,5% [41, 42]. ????? ?????, ???????????, ??? 24,1% ??????? ????????? ??????? ?? ????? ? ??? ???????, ? ??????????? ?????? ????????? ????????? ????? ? 2 ???? ?????? — 42,8% [41]. ? ??????????? ??????? ? ?????? ???????? ???? ??? ????? ????????????.

??? ???????, ????????????? ????????? ??????? ????? ????????, ?? ?????????? ?????-???? ??????????? ????? ????? ?????????????? ???????? ? ????????. ???? ????????, ????????, ??? ??????? ???????????? ? ??????? ???????? [43]. ????????? ?????????????, ?? ?????? ????????, ?????????? ??????? ????? ?????????, ???????? ?????????, ?????????? ????? ???????? ????? ??????. ????? ??????, ??????? ?????????, ??????? ?????????? 40,3%, ????? ??? ? ????????? ??????? ?????? ???? 28% [44]. ???????????, ??? ? ??????, ???????????? 1 ????? ??????? ? ????, ???? ????????????? ???????? ? 3,3 ???? ????, ??? ? ????????? ?????? [45].

???????????? ???????? ?? ?????? ??????????? ????? ????? ????????? ? ???????? ? ?????? ?????????? ????????????, ?? ? ???????? ?? ?????? ??????????? [42]. ????? ?????, ?????????? ????? ????? ??????????? ???????????? ??????? ? ???? ? ?????? ????????????? ???????? — ?????????? ???? ????? ????, ???????????? 20 ??????? ? ????? ? ????. ????????? ??????????????? ??????????, ??????????? ??????? ???????? ??? ????? ?????????????? ?? ????? ????????, ????????, ???????? ????????? ? ???????? ???????, ????????? ??????????????? ? ????, ? ????? ?????????? ??????????????? ?????? ?????????, ??????? ??????????? ? ??????? ????? [46].

???????-??????????? ????????

???? ??? ?????? ??????? ???????-??????????? ???????? (???) ?????????????? ????????, ??????????? ?????????????? ????????????? ??? ??? ??????????????? ?????????????? ??????? [47, 48]. ?????? ??????????????? ???????????? (216 ??????? ??? ? 626 — ??????? ???????????) ??????????, ??? 80% ??????? ??? ?????? ? ?????? ????????????? ???????????, ? ? ??????????? ?????? ?????? 36% ???? ???????? [49]. ????????? ????????????? ???? ????????????? ??? ? ??????? ?? ????????? ? ??????????, ??????? ???????? ???????. ?????? ????? ???????? ???????????? ???????????? ???????????? ?????? ????????? ??????? ?????. ????????? ??? ?????? ????? ?????, ? ???? ??????? ?? ????? ??????. ??????????? ???? ? ?????????? ???, ????????, ?????? ??????????, ? ??? ???????? ????????????? ?????????? [46]. ????????, ??? ??? ??????? ?????????? ?????????? ??????????? ? ?????????????? ????? ? ???????????? ?? ?????????????? ? ??????????????? ??????????? [50 — 52].

????????, ? ???? ? ??????????? ???????????????? ???? ??????????? ???? ? ?????? ???, ???? N. Cox ? ?????. [53] ?? ?????????? ?????-???? ??????????? ??????? ? ?????????? ??????????? ? ??????? ? ????????? ?????.

Источник: http://www.medinfo.ru/sovety/derm/03.phtml

Еще по теме:

  • Программа по ликвидации кори ПРИКАЗ МИНЗДРАВА РФ ОТ 19.08.2002 N 270 "ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРОГРАММЫ ЛИКВИДАЦИИ КОРИ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ К 2010 ГОДУ" ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРОГРАММЫ ЛИКВИДАЦИИ КОРИ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ К 2010 ГОДУ В соответствии с резолюцией Всемирной организации здравоохранения о глобальной ликвидации кори в Европейском […]
  • Татьяна кузнецова меланома биография Кузнецова Татьяна Борисовна (II) Родилась 2 февраля 1963 года в Ленинграде. После окончания театрального института была приглашена в Театр им. В.Ф.Комиссаржевской, где вскоре стала одной из ведущих молодых актрис. За 16 лет работы в этом театре сыграла более 30 ролей. В 1999 году была приглашена в Александринский театр на роль […]
  • Эпиднадзор за краснухой МУ 3.1.2.1177-02 Эпидемиологический контроль за корью, краснухой и эпидемическим паротитом 3.1.2. ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Эпидемиологический надзор за корью, краснухой и эпидемическим паротитом Дата введения 2001-03-01 1. РАЗРАБОТАНЫ: ГУ Московским научно-исследовательским институтом […]
  • Экзема на бедрах Как вылечить экзему на ногах в домашних условиях – отзывы Экзема на ногах – лечение чаем в домашних условиях. У мужчины в 40 лет на подошвах ног появились волдыри примерно 2 мм в диаметре. Они были наполнены жидкостью, чесались, лопались, на их месте возникали другие. Врач сказал, что это экзема и прописал разные мази, но они не […]
  • Черноруцкая экзема Черноруцкая Екатерина Игоревна Принимает в медицинском центре детей и взрослых с различными заболеваниями вт.ч. с заболеваниями почек и мочевого пузыря ( пиелонефрит, цистит, МКБ, микролиты почек, кисты почек и др), проводит углубленное обследование детей и взрослых с врожденными аномалиями развития почек ( подковообразная почка, […]
  • Педикулез информация для школьников Педикулез! Памятка для родителей. Лечение педикулеза. В связи с неоднократными обращениями представителей СМИ, Пресс-служба Департамента образования направляет информацию о мерах по профилактике заболеваемости педикулезом в образовательных учреждениях города Москвы. В Российской Федерации, отмечается рост числа педикулеза среди […]
  • Эпидермальные кисты атеромы Интересный факт: Пиявок ставили еще египетские фараоны, в древнем Египте исследователи нашли высеченные на камнях изображения пиявок, а также сцен лечения ими. Интересный факт: В теле человека примерно сто триллионов клеток, но лишь десятая часть из них - человеческие клетки, остальные – микробы. Интересный факт: Диабет перестал быть […]
  • Что такое вылущивание липомы Интересный факт: Глаз человека настолько чувствителен, что если бы Земля была плоской, человек мог бы заметить мерцающую в ночи свечу на расстоянии в 30 км. Интересный факт: Диабет перестал быть смертельной болезнью только в 1922 году, когда двумя канадскими учеными был открыт инсулин. Интересный факт: Три четверти видов бактерий, […]